La trama de este juego se basa en la llegada de Tommy Vercetti, un criminal parte de una familia de mafiosos, que es liberado de la crcel y sus jefes para probarlo y ver si an pueden confiar en l, lo envan a un territorio nuevo, mucho ms al sur de lo que se ha aventurado ninguna familia, que adems est dominado por carteles de droga colombianos y mexicanos. Tommy tiene la tarea de hacer algo tan sencillo como un intercambio, un lote de droga por dinero, pero sufre una emboscada por la competencia, y pierde tanto la "_mercanca_" como el pago.