La resistencia vuelve a ser una habilidad para mejorar desde su ausencia en Grand Theft Auto: San Andreas, al aumentarla, el tiempo de correr, nadar y pedalear aumenta. Una mecnica nueva es la fatiga, que es cuando la resistencia del personaje se acaba, si el jugador fuerza el cuerpo del personaje ir perdiendo salud hasta llegar al 1% de esta, si esta corriendo se caer al suelo y tambin pasa lo mismo pedaleando, se caer de la bici, cuando nada simplemente dejar de nada por unos segundos, para recuperarse de la fatiga, solo hace falta esperar un minuto y la resistencia se recuperar. La Resistencia ser muy til durante triatlones, cuando hay que seguir a alguien a pie y cuando la polica te persigue a pie.